Un equipo internacional de investigadores ha descubierto cuál es lo gen responsable del síndrome de Goldenhar. En un artículo publicado en ‘Nature Communications’, los científicos explican cómo hay variantes patògèniques del gen FOXI3, responsable del desarrollo de las orejas, que pueden causar esta enfermedad congénita rara, que se caracteriza por malformaciones a varias partes de la cara. Además, el estudio también ha permitido identificar los modos de transmisión de la enfermedad en caso de que este gen sea el responsable.
Un síndrome que causa malformaciones de severidad variable
Bautizada por Maurice Goldenhar, que describió por primera vez el síndrome el 1952, esta displasia oculo-auriculo-vertebral es muy poco habitual y causa asimetría facial, malformaciones de los sistemas ocular y auditivo y también anomalías a la médula espinal, que a veces causan problemas cognitivos. Se produce en uno de cada entre 3.500 y 5.600 nacimientos y su expresión y severidad varía mucho entre cada individuo afectado.
El síndrome es causado por mutaciones que aparecen durante el desarrollo fetal, pero no hay mucha información sobre sí son espontáneas, si hay una forma heredada y qué son los modas de transmisión y los mecanismos moleculares involucrados. Es por eso que esta nueva investigación aporta onus elementos para entender la enfermedad, especialmente por la identificación del gen FOXI3, que tiene variantes patogénicas relacionadas con una forma de la enfermedad.
Una variante de que hacen falta dos copias
Este gen tiene un papel importantísimo en el desarrollo de las orejas, produïnt una proteína que actúa como factor de transcripción, controlando la expresión otros genes para empezar a formarlas. Para determinar el rol, los investigadores usaron los perfiles genéticos de una familia con un nivel alto de consanguinidad y que forman parte de un gran proyecto de investigación en enfermedades raras.
De esta familia, dos hermanos tienen el síndrome pero los otros cuatro no. Estos dos son quienes tienen dos copias de mutaciones patogénicas del gen FOXI3 mientras que otros miembros solo tienen una y no sufren la enfermedad. Así pues, parece claro que hay que heredar una mutación patogénica del gen de cada progenitor porque se desarrolle esta forma del síndrome, en el qué se conoce como herencia autosómica recesiva.
Una variante ‘inofensiva’ que también contribuye al síndrome
Para ver si las variantes del FOXI3 están involucradas sistemáticamente en el síndrome, también se analizaron los perfiles genéticos de 670 pacientes de Europa y China, identificando 18 variantes a 21 pacientes. Así pues, parece que el FOXI3 solo es uno de los genes que puede causarla, específicamente en la forma observada en los pacientes del estudio.
El sorprendente, pero, es que la forma de herencia, en otros muchos casos, es autosómico dominando, es decir, que solo hay que llevar una copia del gen defectuoso porque se manifieste. Al parecer, hay una variante funcional y bastante habitual del gen FOXI3 que, en combinación con una copia severamente mutada, también la causa. Los modelos en ratones han demostrado esta última teoría, aportando pistas cruciales para entender el síndrome y también para explicar cómo puede tomar tantas formas diferentes.
