Un estudi de la UB publicat a la revista Neurotherapeutics ha validat una nova diana farmacològica per a la malaltia d’Alzheimer. Els resultats mostren que la inhibició de l’enzim epòxid hidrolasa soluble (sEH) en models murins de la malaltia disminueix el procés neuroinflamatori, de manera que millora la resposta endògena de l’organisme i es redueix el deteriorament i la mort de les neurones que causen aquest tipus de demència. Aquests resultats refermen el paper d’aquest enzim en l’evolució de l’Alzheimer i assenyalen la seva inhibició com a potencial estratègia terapèutica per a aquesta patologia i també per a d’altres que cursin amb neuroinflamació. El nou treball està liderat pels professors de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació Mercè Pallàs (Institut de Neurociències), Santiago Vázquez (Institut de Biomedicina de la UB, IBUB), Carles Galdeano (IBUB) i Christian Griñán-Ferré (Institut de Neurociències). També hi han participat experts de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB) —centre del CSIC i de l’IDIBAPS—, la Universitat Autònoma de Barcelona, la Universitat de Santiago de Compostel·la i la Universitat de Califòrnia-Davis.
Els fàrmacs que es fan servir actualment per tractar la malaltia d’Alzheimer tenen una eficàcia molt limitada i només en estadis lleus de la malaltia. Les estratègies terapèutiques dels darrers anys s’han dirigit específicament a contrarestar vies moleculars com l’acumulació de beta amiloide i la formació de plaques al cervell característiques d’aquesta patologia. En aquest estudi els investigadors han utilitzat un nou enfocament relacionat amb els processos inflamatoris que contribueixen a desencadenar aquesta malaltia i modular la seva patogènesi. «És de vital importància ampliar la recerca en la teràpia per a la malaltia d’Alzheimer cap a noves dianes farmacològiques, preferentment relacionades amb les vies fisiopatològiques de la malaltia. En aquest cas, el nostre interès es va dirigir cap al sEH, atès que la seva inhibició havia mostrat efectes antiinflamatoris molt potents i que algun dels seus inhibidors estaven o havien estat en fases clíniques per al tractament de la hipertensió, de processos inflamatoris o, recentment, del dolor neuropàtic», explica Mercè Pallàs.
L’enzim sEH està present en tot l’organisme i és relativament abundant en el cervell murí i humà. Fa que els àcids epoxieicosatrienoics (EET) —molècules que redueixen la resposta inflamatòria en condicions patològiques com la hipertensió o la diabetis— perdin la seva activitat antiinflamatòria, i fins i tot provoquin la inflamació. A partir d’aquests antecedents, els investigadors van analitzar els efectes de la inhibició del sEH en dos models animals de la malaltia d’Alzheimer, un considerat d’Alzheimer familiar i un segon lligat a la progressió de la malaltia amb l’edat avançada. En la primera part del treball, es va mostrar que l’expressió d’aquest enzim està augmentada en els dos models animals —en comparació amb el grup de control— i també en mostres cerebrals de pacients d’Alzheimer. «Aquesta troballa ens indica que el sEH està vinculat a la progressió de l’Alzheimer i fa que es pugui considerar com una nova diana farmacològica», destaca la investigadora. Un cop determinat que l’enzim sEH pot ser una nova diana terapèutica, els investigadors van procedir a validar-la utilitzant tres inhibidors del sEH estructuralment diferents, un del quals ha estat dissenyat i sintetitzat pel grup de Santiago Vázquez. Els resultats van demostrar que tots els compostos usats, independentment de la seva estructura química, van ser capaços d’evitar el deteriorament cognitiu en els dos models animals. «El tractament per via oral amb els diferents fàrmacs va permetre evitar el deteriorament cognitiu i va reduir tots els marcadors de la malaltia, com l’acumulació de plaques amiloides, la fosforilació de tau, etc. A més, es va demostrar que la inhibició del sEH reduïa la neuroinflamació, l’estrès del reticle endoplasmàtic i l’estrès oxidatiu», destaca Mercè Pallàs.
A més, la nova estratègia terapèutica pot tenir implicacions en el tractament d’altres patologies. «El fet que la inhibició del sEH condueixi a un increment de les defenses antiinflamatòries endògenes a tot l’organisme suposa que els inhibidors d’aquest enzim podrien ser una teràpia adequada, eficaç i segura en patologies que cursin amb inflamació», conclou Santiago Vázquez. L’investigador avança que ja s’estan avaluant nous inhibidors del sEH patentats per la Universitat de Barcelona no només en models de la malaltia d’Alzheimer, sinó també en models de malalties amb un component inflamatori important, com la de Niemann-Pick de tipus C, en el dolor neuropàtic o en la pancreatitis aguda.
