Un estudi internacional publicat a la revista ‘Cell’ ha descrit 109 variants genètiques relacionades amb vuit patologies psiquiàtriques en un conjunt de prop de 230.000 pacients d’arreu del món. La recerca, la més ambiciosa i detallada publicada fins ara sobre genètica de trastorns psiquiàtrics, inclou l’autisme, el trastorn per dèficit d’atenció amb hiperactivitat, l’esquizofrènia, el trastorn bipolar, la depressió, el trastorn obsessivocompulsiu, l’anorèxia i la síndrome de Tourette.
Impulsat pel Consorci de Genòmica Psiquiàtrica, la plataforma internacional més ambiciosa sobre la matèria, l’estudi ha estat liderat per Jordan W. Smoller de la Universitat de Harvard, als Estats Units i hi han participat investigadors de la Facultat de Biologia i de l’Institut de Biomedicina de la UB, l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu, el CIBER de Malalties Rares, el Grup de Recerca en Psiquiatria, Salut Mental i Addiccions del Vall d’Hebron Institut de Recerca i el CIBER de Salut Mental.
Més enllà d’elaborar una llista de possibles factors genètics de predisposició a les patologies, la recerca determina quins factors de risc comparteixen i en perfila el mapa genètic. Un 25% de la població mundial està afectada per algun tipus de trastorn psiquiàtric que pot alterar la capacitat intel·lectual, la conducta, l’afectivitat i les relacions socials de les persones. El nou estudi, basat en 230.000 pacients i 500.000 controls, analitza la base genètica compartida de vuit patologies i defineix tres grups de trastorns genèticament afins:
– els que responen a comportaments compulsius: anorèxia nerviosa, TOC, síndrome de Tourette.
– els trastorns d’humor i psicòtics: trastorn bipolar, depressió major i esquizofrènia.
– els trastorns del neurodesenvolupament d’inici precoç: TEA, TDAH i síndrome de Tourette.
“Els trastorns classificats dins d’un mateix grup tenen tendència a compartir més factors genètics de risc entre ells que amb els altres grups. A més, també comprovem que aquestes agrupacions basades en criteris genètics concorden amb la clínica de les patologies”, detalla Bru Cormand, catedràtic de Genètica, Microbiologia i Estadística i cap del Grup de Recerca de Neurogenètica a la UB. “Ara bé, el nou treball no fa èmfasi en els gens compartits pels membres d’un mateix grup sinó en els gens compartits pel màxim nombre de trastorns”, continua Cormand. És a dir, aquells factors que d’alguna manera donarien lloc a un cervell “sensible”, més propens a patir qualsevol trastorn psiquiàtric. “Que acabés sent un o altre trastorn dependria de factors genètics més específics, sense oblidar els factors ambientals”, remarca l’expert.
És ben conegut que molts trastorns psiquiàtrics presenten comorbiditats, és a dir, tendeixen a manifestar-se junts en els pacients, i de vegades de manera seqüencial. Així, és força probable que un pacient presenti més d’un trastorn, i no només un, al llarg de la vida. Segons els resultats, un dels factors relacionats amb el desenvolupament del sistema nerviós -el gen DCC- està present en la genètica dels vuit trastorns estudiats. Al seu torn, el gen RBFOX1, que regula el procés de tall i unió de material genètic de molts gens, està implicat en set dels vuit trastorns. També s’ha vist, per exemple, que el TDAH i la depressió comparteixen un 44% dels factors genètics de risc. I en el cas de l’esquizofrènia i del trastorn bipolar, la xifra arriba al 70%.
Segons Josep Antoni Ramos-Quiroga, “aquests resultats ajuden molt les persones amb TDAH a entendre millor el trastorn i per què poden patir depressions amb més freqüència. D’altra banda, és una nova demostració científica de la persistència del TDAH al llarg de la vida, fins i tot en persones adultes. Esperem que tot plegat ajudi a reduir l’estigma social al voltant dels trastorns mentals”. “Ara sabem que aquestes coocurrències de trastorns psiquiàtrics tenen, en part, una base genètica. Per tant, en el cas d’una persona afectada per TDAH, podem arribar a estimar el risc genètic que desenvolupi altres trastorns que encara no pateix i així prendre mesures preventives si el risc és elevat. No obstant això, aquestes prediccions són de caràcter probabilístic i no hi ha certeses”, apunta el catedràtic Bru Cormand.
Més enllà de la genòmica, el treball s’endinsa en l’anàlisi d’aspectes funcionals de les variants genètiques de risc: per exemple, en quins òrgans, regions específiques del cervell, teixits o fins i tot cèl·lules s’expressen els gens i en quina fase del desenvolupament o de la trajectòria vital de l’individu s’activen. A més, també s’analitza el genoma a escala tridimensional per detectar possibles relacions entre variants genètiques de risc i gens distants. Una de les descobertes més rellevants és que els gens que són factors de risc per a més d’un trastorn solen expressar-se més durant el segon trimestre de l’embaràs, coincidint amb un moment decisiu en el desenvolupament del sistema nerviós.
Curiosament, algunes variacions genètiques poden ser un factor de risc genètic en un trastorn i tenir un efecte protector en d’altres. Tal com detalla la professora Raquel Rabionet, “s’han identificat onze regions del genoma en què els efectes són contraris en diferents parelles de trastorns; és a dir, protecció en un cas, susceptibilitat en l’altre. Això podria tenir sentit en alguns casos en què hi ha una variant genètica amb efectes contraris en TDAH -trastorn que sovint va associat a obesitat- i anorèxia. No obstant això” apunta Rabionet, “en trastorns del neurodesenvolupament com l’autisme i l’esquizofrènia, s’han descrit variants genètiques amb efectes oposats i també d’altres que operen en la mateixa direcció. Tot això ens indica que les relacions entre els gens implicats en els trastorns psiquiàtrics són molt més complexes del que imaginàvem”.
Els canvis en un únic nucleòtid de l’ADN podrien explicar menys d’un terç de la base genètica relacionada amb aquestes patologies. Els altres dos terços poden correspondre a altres tipus d’alteracions genètiques, com ara les variants rares, que no són tan freqüents en el genoma humà. “Els trastorns psiquiàtrics tenen un origen multifactorial”, apunten els experts. “Per exemple sabem que el TDAH té una càrrega genètica de prop del 75%, mentre que el 25% restant s’explicaria per l’impacte de factors ambientals”. “Aquest panorama es podria estendre a la resta de trastorns psiquiàtrics que hem estudiat, en què la contribució de la genètica és generalment superior al 50% i els SNP explicarien sempre menys de la meitat d’aquest percentatge. És a dir, els SNP tenen un pes important, però encara hi ha molts altres factors per explorar”, detallen Cormand i Rabionet, que en el marc del treball han abordat l’estudi dels pacients diagnosticats amb TDAH, anorèxia i trastorn obsessivocompulsiu en hospitals a Catalunya.
En el futur, una de les prioritats del Consorci de Genòmica Psiquiàtrica és completar el paisatge genètic dels trastorns mentals mitjançant l’anàlisi d’altres variacions genètiques. Des de la perspectiva de l’epigenètica, també es vol analitzar les interaccions entre gens i ambient, que poden ser decisives en psiquiatria. “També serà important entendre com les alteracions genètiques es tradueixen en el fenotip; és a dir, en la malaltia, i això implica estudiar en detall la funció de gens concrets assenyalats pels estudis genòmics. En qualsevol cas, l’objectiu final serà sempre utilitzar la genètica per millorar i personalitzar el diagnòstic, el pronòstic i la teràpia d’aquestes patologies tan prevalents i, tot sovint, tan incapacitants per a les persones que les pateixen”, clouen Bru Cormand i Raquel Rabionet.
