Investigadors del Clínic-IDIBAPS, juntament amb el German Cancer Research Center de Heidelberg (Alemanya), han descobert que els pacients amb carcinoma hepatocel·lular (HCC), el tipus de càncer de fetge més freqüent, que reben un tipus d’immunoteràpia responen pitjor al tractament quan l’origen del tumor és per fetge gras o ingesta d’alcohol. L’estudi identifica que els pacients amb fetge gras que desenvolupen HCC tenen uns limfòcits T disfuncionants, que no s’activen amb immunoteràpia i no poden eliminar les cèl·lules tumorals. La descoberta tindrà implicacions clíniques importants, ja que apunta que s’ha individualitzar el tractament en funció de l’etiologia de la malaltia. Els resultats es publiquen aquest dimecres a la revista ‘Nature’. L’estudi, l’ha coordinat Josep Maria Llovet, professor ICREA de l’IDIBAPS, on dirigeix el grup Recerca translacional en oncologia hepàtica; catedràtic de Medicina de la Universitat de Barcelona (UB) i director del Liver Cancer Program a la Icahn School of Medicine at Mount Sinai de Nova York. En l’estudi, hi han treballat Roser Pinyol, Carla Montironi i Florian Castet, membres del seu grup a l’IDIBAPS.
El càncer de fetge és el sisè tumor més freqüent al món i la quarta causa més freqüent de mortalitat per càncer. S’estima que la incidència el 2025 superarà l’1 milió de casos nous al món. El carcinoma hepatocel·lular és el tipus més freqüent de càncer de fetge i pot tenir un origen víric, per infecció amb el virus de l’hepatitis B o C; o no víric, per excessiu consum d’alcohol o bé com a conseqüència d’un fetge gras per obesitat o diabetis, el que es coneix com esteatohepatitis no alcohòlica. El fetge gras té actualment una prevalença poblacional del 25% al món i provoca prop del 20% dels casos d’HCC a Europa. Pel que fa als tractaments, per a estadis inicials i intermedis de la malaltia, hi ha tractaments quirúrgics (resecció i trasplantament hepàtic) o loco-regionals (radiofreqüència i quimioembolizació). Amb tot, actualment prop de la meitat dels pacients amb aquest càncer rebran tractaments farmacològics, bé amb teràpies moleculars o immunoteràpia.
La immunoteràpia pot aportar beneficis clínics en les fases avançades de la malaltia, tal com va demostrar un estudi publicat el 2020 sobre la millora de la supervivència en pacients amb HCC avançat tractats amb una combinació de dos anticossos monoclonals (bevacizumab i atezolizumab), indica el doctor Josep Maria Llovet. Però l’eficàcia de la immunoteràpia es pot veure afectada per la causa del tumor, sigui aquesta vírica, alcohol o fetge gras, ja que l’etiologia condicionarà el tipus de resposta immune. “Necessitem biomarcadors que es correlacionin amb la resposta al tractament i que ens permetin classificar els pacients que se’n poden beneficiar”, afirma el coordinador de l’estudi. Davant de l’augment de la incidència de l’esteatohepatitis no alcohòlica entre la població, que afecta més de 200 milions de persones a tot el món, i el risc que suposa de càncer de fetge, els investigadors van avaluar els efectes de la immunoteràpia en aquest context, en concret d’inhibidors de PD-1/PD-L1, tant en models animals com en pacients.
Absència de resposta a la immunoteràpia en models animals
El primer que van observar els investigadors és que en models animals d’esteatohepatitis no alcohòlica hi ha una acumulació d’un tipus especial de cèl·lules T (CD8+PD1+) que són disfuncionals. Aquest tipus de cèl·lules T són incapaces d’eliminar les cèl·lules canceroses i tampoc activen la resposta anti-tumoral amb el tractament amb immunoteràpia. Així, la immunoteràpia amb inhibidors PD-1/PD-L1 dirigida a restaurar la funció d’aquestes cèl·lules no provoca la regressió del tumor en el context de fetge gras; no hi té cap impacte i provoca l’acumulació d’aquests limfòcits disfuncionals. “D’altra banda, hem vist que l’eliminació d’aquest limfòcits disfuncionals en models animals atura la formació de tumors”, assenyala Llovet.
La importància de conèixer l’origen del tumor en la immunoteràpia
Després d’avaluar l’efecte en models animals, els investigadors van analitzar tres assaigs clínics de fase III amb més de 1.650 pacients, a qui s’havia avaluat immunoteràpia (nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab amb bevacizumab) en càncer de fetge avançat. Els investigadors van analitzar la resposta segons la malaltia hepàtica originària del tumor i van trobar que aquestes immunoteràpies són eficaces en hepatocarcinoma d’origen víric (virus hepatitis B i C), però en canvi no augmenten la supervivència en pacients amb HCC d’etiologia no vírica, que agrupa fonamentalment l’estetaohepatitis no alcohòlica i l’alcohol.
Aquesta troballa té implicacions en la recerca i també clíniques, en el maneig dels pacients amb HCC amb aquestes causes. “A curt termini s’haurà de considerar amb més precaució l’ús d’immunoteràpia en pacients amb HCC d’etiologies no víriques i considerar alternatives terapèutiques ja aprovades (inhibidors tirosina quinasa)”, apunta el professor de recerca. “També s’hauran de dissenyar assajos clínics que avaluïn noves combinacions terapèutiques per a pacients amb HCC d’etiologia no vírica. De fet, el coneixement experimental obtingut en aquest estudi proporciona el fonament per dissenyar tractaments combinats per superar les limitacions actuals i millorar la supervivència d’aquests pacients”, recalca Llovet.
